Le diagnostic de surcharge en fer est habituellement évoqué devant la découverte fortuite d'une hypersidérémie, d'une élévation de la ferritine ou du coefficient de saturation de la sidérophiline (ou transferrine, CSS). Le tableau clinique de l'hémochromatose classique avec mélanodermie, arthropathies (etc.) n'est que rarement rencontrée en pratique courante dans les pays occidentaux.
Les 3 dosages pré-cités n'ont toutefois pas la même valeur diagnostique. Le dosage du fer est le moins pertinent car soumis à des variations importantes. Ses variations circadiennes (de 20 à 30% plus élevé le matin), post-prandiales (élévation du taux à la suite d'un repas riche en fer), thérapeutiques ou cycliques chez la femme en période d'activité génitale en font un marqueur peu fiable. La ferritinémie est intéressante dans la mesure où elle suit les variations de la ferritine tissulaire qui est le reflet de la charge tissulaire en fer (fer de réserve). Malheureusement, elle est soumise à de nombreuses autres facteurs de variations, en particulier l'inflammation qui entraîne son augmentation. Il est donc indispensable de vérifier l'absence d'inflammation (en dosant parallèlement la CRP par exemple) avant de rapporter son élévation à une surcharge en fer.
L'augmentation du CSS est le meilleur argument diagnostique mais n'est pas non plus complètement spécifique puisque pouvant être élevé en cas de cytolyse ou de diminution isolée de la transferrine sans surcharge en fer.
En pratique, il est donc conseillé de pratiquer un bilan initial comprenant : NFS et CRP (appréciation de l'état inflammatoire), bilan hépatique (insuffisance hépatique ou activité nécrotico-inflammatoire) en plus du CSS et de la ferritine. Le diagnostic de surcharge en fer ne peut être porté qu'en présence de l'association d'une élévation de la CSS et de la ferritinémie avec CRP normale. L'élévation isolée de l'un des 2 marqueurs doit faire rechercher des causes intercurrentes (cytolyse, insuffisance hépatique ou syndrome néphrotique pour le CSS, inflammation, cytolyse, alcoolisme chronique, néoplasies pour la ferritine).
Une fois le diagnostic de surcharge en fer posé, l'appréciation de son importance et l'évolution repose sur des dosages réguliers de ferritine en l'absence d'inflammation, ou de CSS en cas d'inflammation.
Le diagnostic étiologique doit permettre de différencier les hémochromatoses secondaires des hémochromatoses primitives. Les hémochromatoses secondaires sont consécutives à des causes diverses : apport de fer iatrogène (transfusions itératives ou supplémentation excessive en fer), porphyrie cutanée tardive, hémopathie avec dysérytropoïèse (myélodysplasie) ou hépatopathie chronique évoluée. Les hémochromatoses primitives sont dues à des anomalies génétiques variables, la plus fréquente étant l'hémochromatose HFE (mutation Cys 282 Tyr) mais d'autres gènes peuvent également être mutés (hepcidine, ferroportine). Le diagnostic repose alors sur des techniques de biologie moléculaire et doit s'accompagner d'une enquête familiale.