A contrario, les perturbations de ce mécanisme sont fréquemment associées à diverses maladies. Il existe en particulier chez l'homme une région du chromosome 11 dont l'empreinte parentale est souvent perturbée. L'expression conjointe des 2 copies de gènes situés dans cette région et impliqués dans la régulation du cycle cellulaire entraîne une prolifération cellulaire excessive. Durant l'embryogenèse, cela peut aboutir à des excès de croissance chez le nouveau-né (surpoids, hypertrophie linguale ou organomégalie). Chez l'adulte, cette anomalie est retrouvée dans certaines tumeurs.

Une équipe française et une équipe britannique ont étudié les mécanismes moléculaires régissant l'empreinte génétique. Il apparaît clair que la répression n'est pas liée à la modification génétique à proprement parler telle qu'une mutation, délétion etc…En effet le code génétique ne subit pas d'altération. C'est donc au niveau épigénétique que se déroule cette inactivation. Jusqu'à ces études récentes, l'hypothèse la plus souvent évoquée était celle d'une modification chimique du nucléosome (méthylation de l'ADN, fixation de groupements méthyle, phosphate ou acétyle sur les protéines nucléaires). Les résultats des études récentes ont permis de montrer que c'est la modification des histones qui est le substratum physiologique de cette répression. Ces protéines étroitement associées à l'ADN jouent un rôle protecteur, mais permettent en fonction de leur modification son expression. Cette modification est elle-même codée par une courte séquence d'ADN.

La modélisation du processus de l'empreinte génomique devrait permettre de mieux comprendre les dérégulations l'affectant dans les pathologies humaines concernées.