L’apparition récente de souches mutantes pour le VHB avec une expression génétique modifiée est un problème significatif de santé publique. Bien qu’à ce jour l’incidence de ces mutants soit encore limitée, leur existence est source de difficultés diagnostiques et de traitements inadaptés. La conférence de consensus de Genève en septembre 2002 a permis d’en définir les principales caractéristiques. 23principaux types de virus mutants sont ainsi décrits.
Les mutants avec modification de la région antigénique Hbe : l’Ag Hbe est un peptide non structurel de fonction incertaine, apparaissant précocément dans les infections aigües. Ces mutants comprennent les mutants pré-core ou pré-C qui sont en France les plus fréquents en pratique clinique (entre 22% et 35% des virus en cas d’hépatite B chronique active). Ces mutants pré-C ne présentent plus l’Ag Hbe et le profil Hbe est Ag négatif / Ac positif. Paradoxalement, les transaminases élevées (ou fluctuantes) et les taux élevés d’ADN VHB attestent d’une réplication persistante. Ce dernier examen doit donc toujours être demandé en cas de discordance Hbe/transaminases pour affirmer le caractère non replicatif de l’hépatite B. La virémie du VHB permet de clarifier les différentes situations diagnostiques et d’adapter les traitements anti-viraux. En cas de mutation, cet examen devient le principal marqueur évolutif de l’hépatite. Ces hépatites liées à des mutants au niveau de la région Hbe évoluent plus fréquemment vers la cirrhose.
Les mutants avec modification de la région antigénique HBs : les mutations du gène S codant pour l’enveloppe virale sont selectionnées sous la pression de la réponse immunitaire anti-HBs, que celle-ci soit active ou passive (Ig spécifiques) et elles provoquent une modification de la cible antigénique (déterminant a) des Ac neutralisants le virus. Très souvent, cette modification est discrète (changement d’un seul AA, la plus commune : 145 Gly?Arg). Les souches de VHB présentant une mutation à ce niveau peuvent être détectées dans diverses situations : sujets infectés avec DNA viral positif mais Ag HBS négatif, échecs de l’immunoprophylaxie ches les nouveaux-nés de mères Ag HBS positives ou chez les transplantés hépatiques (coexistence de souches virales HBs muté et non muté).
Ces mutants HBS « échappant » sont rapportés dans la littérature depuis 1990 et sont en augmentation constante (5% des nouveaux-nés vaccinés nés de mère HBs positives, de 10 à 50% des transplantés hépatiques). La présence d’une souche mutante HBs est un facteur péjoratif pour l’évolution à long terme. Le problème de la détection de ces souches mutantes se pose pour les tests de dépistage habituels qui détectent de façon irrégulière et inconstante ces mutants. Des évaluations sont en cours chez les différents fournisseurs car la FDA leur a demandé de préciser leur capacité de détection des différentes souches mutantes.
Les mutants avec modification du gène de la polymérase : ils sont décrits à la suite de traitements anti-viraux utilisant des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Ils ne posent pas de problèmes diagnostiques mais un problème thérapeutique majeur (résistance à la Lamivudine).
En attendant l’amélioration des trousses de diagnostic permettant de différencier les souches sauvages et mutantes, les biologistes et les cliniciens doivent être informés de l’existence de ces mutations et des limites actuelles des tests biologiques. Des résultats faussement négatifs risquent en effet de retarder le diagnostic d’infection par le VHB chez des patients infectés par des souches mutantes.

DPC NEWS&VIEWS – 03/2003