La difficulté du maniement des AntiVitamines K (AVK) tient à une grande variabilité inter- et intra-individuelle de la réponse au traitement et à une marge thérapeutique étroite de ces médicaments. Pour ces raisons ils constituent la première cause de mortalité iatrogène en France. Il est connu depuis très longtemps que la dose à l’équilibre dépend de facteurs démographiques ou environnementaux tels que l’âge, les comorbidités ou pathologies intercurrents aigües, les médicaments coprescrits interférant avec les AVK et les apports alimentaires en vitamine K.

Plus récemment ont été identifiés des polymorphismes génétiques affectant l’enzyme cible des AVK (vitamine K epoxyde reductase ou VKORC1) ou celle du métabolisme des AVK (isoforme 2C9 du cytochrome P450 – CYPC2C9 pour les dérivés coumariniques). La fréquence de ces polymorphisme est très variable en fonction de l’origine ethnique des patients. Dans la population caucasienne, 1 patient sur 3 présente au moins un allèle muté pour CYPC2C9. Du fait de l’activité diminuée de l’enzyme, le métabolisme de l’AVK est ralenti (métaboliseurs lents). Il en résulte un allongement du délai d’atteinte de l’équilibre, une diminution des doses nécessaires à l’équilibre et surtout un risque accru de surdosage et d’accident hémorragique pour ces sujets. De même, des polymorphismes au sein du gène VKORC1 (haplotype A et B, de fréquence respective de 35 et 65% chez les caucasiens) induisent des réponses différentes au traitement. Les sujets A/A ont une dose à l’équilibre plus faible que les A/B et les B/B (2,7 mg de Warfarine/4,9/6,2). Ceci s’explique probablement par une affinité plus grande des AVK pour les formes A, permettant l’inhibition de cette enzyme et la synthèse de PIVKA pour des doses réduites par rapport aux formes B.

A l’inverse, certaines mutations (en particulier mutation faux sens de VKORC1) induisent des résistances aux AVK (définies pour des doses > 20 mg de warfarine ou > 4 cp de Préviscan) pour atteindre l’équilibre.

Au total, selon les dernières études, l’analyse combinée despolymorphismes de  CYPC2C9 et VKORC1 permet d’expliquer 30 à 40% de la variabilité individuelle de la dose à l’équilibre de Warfarine et donc de la réponse au traitement. En prenant en compte l’âge et la taille, ce taux s’élève à 50%, ce qui permettrait de déterminer a priori la dose nécessaire dans un grand nombre de cas en évitant ainsi les surdosages dangereux de la période d’initiation. Une surveillance plus étroite pourrait également être proposée aux sujets à risque. Précisons que les études sur le métabolisme des AVK concernent essentiellement les dérivés coumariniques largement prescrits dans les pays anglo-saxons et non les dérivés de l’indanedione (Previscan)  majoritaire en France malgré l’existence d’effets secondaires immunoallergiques potentiellement graves.