Alors que les modalités de traitements anticancéreux se diversifient, la question de leur indication se pose de façon de plus en plus pressante. Les ICI (inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, au premier rang desquels des spécialités telles que le nivolumab, l'ipilimumab ou le pembrolizumab) font partie des classes thérapeutiques fréquemment utilisées dans certains cancers, en particulier en cas de stade avancé ou d'échec des chimiothérapies classiques. La charge mutationnelle tumorale (TMB) est définie par le nombre total de mutations somatiques d’une région prédéfinie de l’ADN des cellules tumorales. Elle pourrait constituer un biomarqueur pantumoral de la réponse thérapeutique aux ICI chez ces patients porteurs d’un cancer à un stade avancé. En effet, les tumeurs avec mutations fortes, à l’origine de néoantigènes de haute qualité, augmenteraient la réactivité des cellules T et donc la réponse thérapeutique aux ICI.
Toutefois, par le passé, la mesure de la TMB a été associée à des résultats cliniques variés, sans démonstration d’un gain probant en matière de survie globale, dans les cancers du poumon non à petites cellules traité par ICI vs chimiothérapie, comme dans d’autres tumeurs à un stade avancé traitées par pembrolizumab. La diversité des résultats tenaient, en partie à la variabilité des panels utilisés et en l’absence de standardisation dans l’élaboration des seuils de TMB.
Une étude récente de valider cliniquement un biomarqueur de TMB, provenant d’un test de séquençage de nouvelle génération (NGS) ciblant un panel génétique, nommé Tempo xT. La cohorte a été composée de patients présentant 8 types de cancers, parmi les plus courants, en stade IV ou métastasés. Ils avaient été traités, en première ou seconde ligne, par ICI et leur tumeur avait fait l’objet d’un séquençage par Tempo xT soit de façon prospective (détermination de la TMB avant ICI) soit rétrospectivement.
Le test utilisé pour le NGS a permis de détecter, avec une bonne sensibilité et spécificité 596 ou 648 gènes tumoraux variants (respectivement xTv2 et xTv4). La TMB était évaluée par le nombre de variations non synonymes rapportées à la taille de l’échantillon (2,4 MB ou 1,9 MB). Une tumeur était classée TMB-H (forte quantité de mutations) quand son score ajusté était ≥ 10 mut/MB.
Les autres biomarqueurs étudiés étaient l’instabilité des microsatellites (instabilité élevée MSI-H ou stabilité MSS), et l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (PD-L1 + si score ≥ 1 %). Le critère de jugement principal était l’association entre la catégorie TMB et la survie globale (OS) chez les malades traités par ICI ; le critère secondaire était la survie sans progression (SSP) et le délai jusqu’à progression (TTP).
Au total, 674 patients avec un cancer à un stade avancé ont été évalués. Les cancers les plus souvent rencontrés étaient des cancers pulmonaires non à petites cellules (CPNPC, n=330, 49 %), des cancers de la vessie (148, 22 %), des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou ou d’autres types de cancers (100, 14,8 %). Les tumeurs malignes étaient histologiquement diverses, la forme la plus fréquemment rapportée étant l’adénocarcinome (290, 43 %). L’ICI le plus utilisé était le pembrolizumab (n=560 patients, 83,3 %). Le suivi médian (IQR) était de 7,2 (3,2-14,1) mois.
La survie moyenne des patients évaluables (n=674) fut de 13,9 (CI : 12,1-16,1) mois. Les résultats ont permis de confirmé la relation entre une TMB forte et l'efficacité des ICI : Les 206 malades dont la tumeur était TMB-H (n=206, 30,6 %) ont eu une survie significativement plus longue que ceux TMB-L :  survie médiane 17,3 mois versus 12,7 mois, HR=0,72, p=0,01). Il en alla de même pour la SSP, plus longue en cas de TMB-H (HR à 0,62 ; p= 0 003) et pour le TTP également (HR à 0,67 ; p= 0,02). Concernant les cancers les plus fréquents dans cette cohorte, les CPNPC, là encore, les tumeurs TMB-H eurent une survie plus longue que celles TMB-L (p=0,05). La même constatation s’appliqua aux cancers de la vessie et aux mélanomes, avec néanmoins, une exception pour les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou dans lesquels la probabilité de survie à un an parut moindre en cas de TMB-H (8 patients).
Dans la cohorte prospective, les cancers TMB-H étaient également significativement associés à une survie plus longue : 32,8 mois vs 14,9 mois ; HR=0,61 ; p=0,005. Dans la cohorte prospective, la survie a été amélioré après ICI dans les tumeurs TMB-H, quel que soit la molécule. 
Enfin la survie globale est apparue indépendante du statut PD-L1 et MSI.
Ce travail appuie l’importance du biomarqueur TMB et confirme que les cancers TMB-H traités par ICI ont une survie plus longue que les tumeurs TMB-L. Les points forts de cette étude tiennent à la diversité de la population ciblée, au nombre de participants et en la pratique d’analyses secondaires venant confirmer la robustesse des résultats initiaux. A l’inverse, le caractère principalement rétrospectif de l’étude, le suivi limité pour les patients traités par ICI avant analyse de la TMB, et l’hétérogénéité des traitements non immunothérapiques constituent ses limites.
En conclusion, le calcul de la TMB, à partir de tests xT NGS, semble être un biomarqueur robuste, reproductible et lié au bénéfice clinique en cas de recours aux ICI dans plusieurs types de cancer à un stade avancé. Il confirme la valeur des études génomiques, par biomarquage moléculaire en pratique clinique.

RÉF : Aggarwal C, Ben-Shachar R, Gao Y, et al. Assessment of Tumor Mutational Burden and Outcomes in Patients With Diverse Advanced Cancers Treated With Immunotherapy. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2311181. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.11181.