Au printemps 2022, peu après la fin des confinements liés au Covid-19, une vague d’hépatites aiguës sévères d’origine inconnue, non A on E, a touché plus d’un millier d’enfants dans 35 pays, y compris la France. Les cas étaient souvent graves et 7,3 % d’entre eux ont nécessité une greffe de foie. Trois études étiologiques indépendantes récemment publiées dans la revue Nature ont identifié des co-infections par des virus communs chez l’enfant, en particulier avec une souche du virus adéno-associé de type 2 (AAV2).
Plusieurs études récentes ont suggéré un lien avec les adénovirus humains (HAdVs) alors même qu’ils sont rarement à l’origine d’hépatites chez les patients immunocompétents. Les virus adéno-associés (AAV) sont considérés quant à eux comme non pathogènes pour les humains. Ils nécessitent un virus helper, comme les HAdVs ou les herpes virus, pour se répliquer dans le foie.
L’étude cas-témoins anglaise (1) rapporte une charge virale AAV2 élevée dans les prélèvements sanguins de 26 (81 %) des 32 enfants atteints d’hépatite aiguë d’étiologie indéterminée (les cas). En revanche, la charge virale AAV2 était faible chez 5 enfants (7 %) parmi les 74 du groupe contrôle (enfants en bonne santé ou avec une infection par HAdVs sans hépatite ou ayant une hépatite aiguë d’autre origine). L’AAV2 était détecté dans les hépatocytes sur les 5 biopsies hépatiques disponibles de cas. Cette étude a également montré que 93 % cas (25/27) présentaient un variant génétique HLA de classe 2 les prédisposant à une auto-immunité médiée par les lymphocytes T. Ces données suggèrent une association des cas au AAV2 sur un terrain génétiquement vulnérable.
Une autre étude cas-témoins anglaise (2) a détecté une quantité élevée d’ADN d’AAV2 (dans le sang, le plasma, le foie ou les selles) chez 27 des 28 cas alors que les niveaux étaient bas dans le sang ou les selles dans le groupe contrôle d’enfants infectés par HAdVs. Dans ce travail, les auteurs ont également trouvé de faibles niveaux d’HAdVs et β herpes virus humain 6B (HHV-6B) respectivement dans 23/31 et 16/23 des cas testés. La comparaison protéomique des tissus hépatiques des cas et des témoins sains a permis d'identifier une expression accrue des protéines HLA de classe 2, des régions variables des immunoglobulines et des protéines du complément. Selon les auteurs, les HAdVs et HHV-6B pourraient permettre la réplication de l’AAV2 et contribuer à la gravité des lésions hépatiques immuno-médiées chez des enfants génétiquement et immunologiquement prédisposés.
Un troisième article (3), retrouve aux États-Unis des résultats similaires. Dans cette étude cas-témoins les chercheurs ont utilisé la PCR et le séquençage métagénomique pour examiner 27 échantillons (plasma, sang total, prélèvements nasaux et selles) de 16 cas (âge moyen 3 ans) recrutés entre le 1er octobre 2021 et le 22 mai 2022 dans 6 États, comparés à 113 témoins (sujets sains ou atteints de gastro-entérite aigue ou d’hépatite d’étiologie identifiée). Les prélèvements sanguins de 16 cas étaient positifs pour les HAdVs dont 11 à un a sous-type associé à la gastro-entérite (HAdV-41). Treize (93 %) des 14 échantillons de sang de cas étaient positifs à AAV2 versus 4 (3,5 %) des 113 témoins et aucun des 30 patients atteints d'hépatite d'étiologie définie. HAdV-41 a été détecté dans le sang de 9 témoins (39,1 %) parmi les 23 patients atteints de gastro-entérite aiguë (sans hépatite), dont 8 des 9 patients positifs au HAdV dans les selles. La co-infection avec AAV2 a été observé chez seulement 3 (13,0 %) de ces 23 témoins atteints de gastro-entérite sans hépatite versus 93 % des cas. D’autres co-infections impliquant le virus Epstein-Barr, l’herpès virus 6 (HHV-6) et/ou l’entérovirus A71 (EV-A71) ont été rapportées chez 12 (85,7 %) des 14 cas, avec une détection plus élevée du virus de l'herpès dans les cas par rapport aux témoins.
Ainsi, ces études menées sur 2 continents ont identifié des co-infections virales et l’implication de l’AAV2. Elles présentent cependant plusieurs limites : elles ont été menées rétrospectivement, les échantillons sont de petite taille et le nombre de biopsies hépatiques et les informations cliniques sont limitées. Même si une implication directe du SARS-CoV-2 peut être éliminée, ces travaux ne peuvent exclure la contribution du Covid-19, du fait de la concomitance de cette vague avec la pandémie et une probable forte prévalence d’anticorps contre le SARS-CoV-2.
D’ailleurs les restrictions liées à la pandémie auraient pu majorer la vulnérabilité des enfants aux infections par ces agents pathogènes communs lors du retour en collectivité. Enfin, les AAV en tant que tels ne sont pas considérés comme pathogènes, un lien causal direct avec l’hépatite aiguë grave doit encore être établi par des recherches supplémentaires. Les conclusions concordantes de ces 3 études indépendantes donnent tout de même à penser que le mystère est en passe d’être résolu, cette épidémie aurait été causée par des infections virales concomitantes plutôt que par un nouvel agent pathogène.

Ref : JIM.fr 06/04
(1) Ho A, Orton R, Tayler R, et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05948-2.
(2) Morfopoulou S, Buddle S, Montaguth OET, et al ; DIAMONDS Consortium; PERFORM Consortium; ISARIC Consortium. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-06003-w.
(3) Servellita V, Gonzalez AS, Lamson DM, et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05949-1.
(4) Tacke F. Severe hepatitis outbreak in children linked to AAV2 virus. Nature. 2023 Mar 30. https://doi.org/10.1038/d41586-023-00570-8