La survenue d’un cancer est lié aux effets combinés de multiples mutations somatiques dont certaines peuvent être présentes des années avant le développement de la maladie.  Dans certains types de cancers, des mutations précoces conduisent à une expansion clonale de cellules souches et progénitrices, laquelle augmente la probabilité d’autres mutations favorisant une prolifération tumorale maligne. Il en est ainsi en particulier pour les hémopathies malignes telles que  les syndromes myéloprolifératifs ou myélodysplasiques, les leucémies myéloïdes aiguës ou leucémies lymphoïdes chroniques.

G Genovese et coll. ont tenté de préciser la fréquence, dans la population, de ces expansions clonales hématopoïétiques avec mutations somatiques et les gènes impliqués. Des prélèvements sanguins obtenus auprès de 12 380 adultes suédois, d’un âge moyen de 55 ans (19-93 ans) ont permis un séquençage de l’ADN et des mutations somatiques ont été recherchées. Parallèlement le statut médical des participants au cours des 2 à 7 ans suivant le prélèvement ADN a pu être renseigné grâce aux registres suédois.

Sur le total des 12 380 séquençages ont pu être identifiées 3 111 mutations somatiques putatives. Pour 65 d’entre elles il a pu être précisé qu’elles ne pouvaient être héritées (fraction allélique inférieure à 50 %). Une grande majorité de ces mutations étaient très dispersées tout au long du génome. Cependant quatre gènes, ASXL1 qui modifie la méthylation de l’ADN, DNMT3A et TET2, codant un régulateur de la chromatine et PPMD1, qui agit comme un régulateur de la protéine p53 suppresseur de tumeur,  présentaient la plus grande proportion de mutations. De plus, alors que les autres mutations observées étaient de type faux sens ou synonymes, celles affectant ces 4 gènes avaient une forte tendance à interrompre les étapes entre le gène et la production de protéines, avec des modifications du cadre de lecture, du site d’épissage et des mutations non sens. DNMT3A, TET2 et ASXL1 présentent fréquemment de telles mutations au cours des hémopathies malignes tandis que les mutations sur PPMD1 sont plus souvent constatées dans d’autres types de cancer.

Clonalité hématopïétique chez 10 % des plus de 65 ans

Une clonalité hématopoïétique avec mutation somatique a été retrouvée chez environ 10 % des sujets âgés de plus de 65 ans et seulement 1 % de ceux de moins de 50 ans. Ces expansions clonales étaient plus souvent détectées en présence de mutations sur les gènes DNMT3A, TET2 et ASXL1.  La clonalité hématopoïétique est apparue comme associée à un risque élevé d’hémopathie maligne ultérieure (Hazard ratio [HR] 12,9 (intervalle de confiance à 95 % [IC] 5,8 et 28,7, p < 0,001 après ajustement en fonction de l'âge et du sexe). Trente et un des participants de la cohorte ont développé un cancer du sang au cours du suivi : 13 d’entre eux, soit 42 %, avaient été préalablement décelés comme porteurs d’une clonalité hématopoïétique lors du séquençage ADN plus de 6 mois avant le diagnostic de cancer. De plus, ces patients ont eu, dans l’ensemble, une survie plus faible avec un HR de décès établi à 1,4 (IC : 1,0- 1,8; p = 0,031 après ajustement). L’analyse de la moelle osseuse prélevée chez deux malades au moment du diagnostic d’une leucémie myéloïde aiguë a montré que leur cancer « provenait » des clones initiaux.

Des sujets en bonne santé apparente…

Cette étude montre qu’une clonalité hématopoïétique avec mutation somatique, détectable par le séquençage de l’ADN, est retrouvée de plus en plus fréquemment avec l’avancée en âge et qu’elle  est associée avec un risque accru de cancer hématologique et de décès. La plupart de ces mutations affectent des gènes mutés dans les cancers myéloïdes mais elles sont ici décelées chez des personnes en apparente bonne santé. Elles pourraient donc représenter des « événements » précoces dans le développement des hémopathies malignes. Dans l’avenir, des travaux ultérieurs permettront peut être d’individualiser les mutations à plus haut risque de progression vers un cancer et de définir celles ayant la valeur prédictive la plus forte. Ils pourront amener à la réalisation d’essais cliniques tentant de réduire le risque d’apparition d’hémopathies cliniques en cas de mutation connue, le diagnostic de mutation servant, en quelque sorte, de bio marqueur permettant d’identifier des groupes à haut risque. Des études telles que celle présentée ici illustrent parfaitement la manière dont le séquençage ADN permet de fournir des informations sur les processus dynamiques qui interviennent tout au long de la vie d’un individu et peut devenir un facteur prédictif de maladie clinique, voire de décès précoce.

Elles mettent à mal la dichotomie habituelle entre bonne santé et maladie, un continuum existant entre ces 2 états, avec une situation génomique donnée à chaque étape.

Référence

Genovese G et coll. Clonal Hematopoiesis and Blood- Cancer Risk Inferred from Blood DNA Sequence. N Engl J Med., 2014 ; publication avancée en ligne le 26 novembre. DOI: 10.1056/NEJMoa1409405