La maladie cœliaque (MC) est une affection auto-immune qui touche près de 1 % de la population des pays occidentaux. Elle comporte un grand risque de développement de maladies lymphoprolifératives (LPM), principalement dans les premières années suivant le diagnostic. Il est possible que la persistance de l'atrophie villositaire (AV), liée à une moindre adhérence au régime sans gluten, joue un rôle important dans la genèse des LPM.

B Lebwohl et collaborateurs se sont attachés à corréler la persistance des lésions de la muqueuse digestive en cas de MC, sur des biopsies de contrôle, et le risque de développement d'une LPM. Ils ont aussi examiné l'évolution du risque en cas de cicatrisation satisfaisante sous traitement. Leur travail s'est déroulé entre Octobre 2006 et Février 2008, période durant laquelle toutes les biopsies digestives pratiquées pour MC entre 1969 et 2008 en Suède ont été colligées.

29 096 malades atteints de MC ont été identifiés. N'ont été retenus que les seuls patients ayant eu une biopsie de contrôle plus de 6 mois et moins de 5 ans après le diagnostic initial.

L'état de la muqueuse digestive à l'examen histopathologique a été distingué en atrophie villositaire (AV) persistante (pouvant être totale, sub totale ou partielle) ou normalisé avec guérison muqueuse (la présence d'une lymphocytose intra-épithéliale ou d'une hyperplasie cryptique simple sans atrophie ne remettant pas en cause la classification). Parallèlement, l'incidence des maladies lymphoprolifératives (LPM) a été établie à partir du Registre Suédois des Cancers et le taux d'incidence standardisé (SIR) a été calculé, en prenant comme référence la population suédoise de base, selon que persistait ou non une AV. Le suivi a été assuré jusqu'au décès, perte de vue du patient ou au 31 Décembre 2009.

Une analyse additionnelle a été menée dans un second temps pour quantifier le risque de LPM en fonction du délai écoulé après pose du diagnostic, moins de 1 an, de 1 à 2,9 ans ou de 3 à 5 ans.

Au total, 7 625 patients ont été inclus dont 63 % étaient de sexe féminin. Leur âge moyen lors du diagnostic était de 25 ans; l'intervalle de temps moyen entre biopsie initiale et de contrôle a été de 1,3 an. Le suivi moyen a été de 10,6 ans mais dépassait 10 ans chez 44 % d' entre eux (n = 3357) et atteignait 15 ans dans 21 % des cas (n= 1 628).

Une AV a été notée pour 43 % des patients (n = 3 308) ; 0,7 % (n = 53) ont développé une LPM, soit une incidence globale de 67,9 / 100 000 personnes-années et un SIR (taux d’incidence standardisé) à 2,81 (pour un intervalle de confiance, IC, à 95 % compris entre 2,10 et 3,67).

Le risque de LPM est apparu nettement plus élevé en cas d'AV persistante, l'incidence se situant alors à 102,4 / 100 000 personnes-années et le SIR à 3,78 (IC : 2,71 - 5,21). Un risque d'hémopathie multiplié par près de 4 en cas d'atrophie villositaire persistante a donc été retrouvé par cette étude.

Il était nettement moins important quand la biopsie de contrôle retrouvait une cicatrisation muqueuse (SIR de 1,5 ; IC : 0,77- 2,62).

L'analyse multivariée a confirmé ces données avec un Hazard Ratio [HR] à 2,26 (IC : 1,18-4,34) en cas d'AV persistante vs cicatrisation. Le risque est apparu très élevé la première année (HR à 3,61) pour diminuer ensuite (HR à 1,99) entre 1 et 5 ans, puis au-delà des 5 ans. Il s'est révélé identique dans les 2 sexes mais plus important chez les sujets de plus de 60 ans que chez ceux de moins de 40, la différence étant toutefois non significative. De façon curieuse, Il n'a pas été noté de sur-risque pour les malades les plus récents, dont le diagnostic avait été posé depuis l'année 2000.

Les LPM étaient surtout des lymphomes non hodgkiniens ou LNH (HR : 2,28), classés comme non spécifiques pour les observations les plus anciennes (HR : 4,3) ou plus précisément comme lymphomes T (HR : 3,5 ; IC : 0,75 - 16,34). Il n'a été relevé aucune modification de l'incidence des lymphomes B (HR : 0,97).

Le risque de survenue du LNH varie avec le degré d'AV de la muqueuse digestive, plus faible en cas d'AV partielle (HR : 1,90 ; IC : 0,70- 5,15) qu'en cas d'atrophie totale ou sub totale persistante (HR : 3,96 ; IC : 1,65-9,51). Il était 9 fois plus important en cas d'AV totale et encore 3,4 fois quand persistait une AV partielle.

Ce travail confirme donc, à l'instar de publications antérieures, que le risque de LNH est notable dans la MC, notamment quand persiste une AV. Il est surtout important dans les premières années suivant le diagnostic, tendant ensuite à diminuer. Cette amélioration relative pourrait être le fait d'un effet préventif du régime sans gluten se démasquant à long terme mais il est aussi possible que l'annonce d'une biopsie de contrôle encore pathologique conduise à une meilleure adhérence diététique. De façon apparemment paradoxale, cette élévation du risque n'a pas été retrouvée chez les patients les plus récents, diagnostiqués après l'an 2000. Mais, pour ce sous groupe, le suivi est encore court, de 5,8 ans en moyenne et seuls 12 patients ont développé un LNH, ce qui rend toute analyse statistique difficile.

Les auteurs de la publication signalent toutefois quelques limitations à ces conclusions. Durant l'étude, le degré d'adhérence au régime sans gluten n'a pu être quantifié. Des données histopathologiques précises sur le type de lymphomes n'ont été disponibles que tardivement, d'où le terme fréquemment retenu de lymphome de type indéterminé plutôt que celui plus précis de lymphome T et l'impossibilité de différencier, au sein de ce sous-groupe, ceux associés aux entéropathies. Il a été également possible que la biopsie de contrôle ait été pratiquée du fait d'une symptomatologie persistante ou nouvelle. Le coût économique de ces gestes endoscopiques itératifs n'a pas été calculé. Enfin, malgré un effectif de plus de 7 000 MC, la puissance statistique a pu être insuffisante et n'a pas, par exemple, mis en évidence de différence de risque entre MC avec cicatrisation complète et population générale. A l'inverse, les points forts de ce travail tiennent à sa large base, sur l'ensemble de la population suédoise et à un suivi très prolongé qui a dépassé 15 ans dans 20 % des cas.

En conclusion, le risque de développement d'une LPM en cas de MC est fortement corrélé au degré de cicatrisation, sous traitement, de la muqueuse digestive. Il est important en cas d'AV totale ou subtotale persistante et nettement moindre en cas de guérison après intervention diététique efficace. Ces données renforcent donc l'intérêt de surveiller l’adhésion au régime (par le dosage des IgA anti-TTG par exemple)  sans gluten et de pratiquer un contrôle endoscopique dans les MC afin de stratifier le risque de survenue ultérieure d'un LNH.

Lebwohl B et coll. : Mucosal Healing and Risk for Lymphoproliférative Malignancy in Celiac Disease. Ann Intern Med., 2013; 159: 169-175