Le glioblastome est la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs du cerveau. Le principal traitement est la chimiothérapie mais son effet est fréquemment limité. En effet, dans plus de la moitié des cas, ces tumeurs surexpriment le gène MGMT codant pour une enzyme de réparation de l’ADN et conférant au tissu tumoral une chimiorésistance aux agents alkylants. Une approche possible est d’utiliser un médicament inhibiteur de ce gène, le benzylguanine, en association avec l’agent alkylant. Malheureusement les études de phase I et II ont montré une toxicité trop importante sue les cellules de la moelle osseuse avec une aplasie conduisant à l’arrêt de traitement. La possibilité de protéger les cellules hématopoïétiques par recombinaison génétique a été envisagée. Pour cela les chercheurs ont prélevé des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques dans le sang des patients et les ont génétiquement modifiées en introduisant une mutation du gène MGMT grâce à un vecteur rétroviral. Grâce à cette mutation, le pouvoir de réparation de l’ADN est préservé même en cas d’adjonction de benzylguanine au traitement alkylant. Ce traitement confère donc un avantage sélectif au tissu sain par rapport au tissu tumoral, inversant ainsi la tendance naturelle. 3 patients ont reçu 9, 3 et 4 cycles de traitement combiné sans effet néfaste et l’un des patients est encore en vie 3 ans après le début du traitement, les 2 autres étant décédés mais avec une durée de survie significativement plus longue que pour les patients normalement traités (13 mois). D’autres patients sont actuellement en cours de recrutement pour participer à une nouvelle étude clinique qui bénéficiera d’un vecteur lentiviral plus sûr.

Science Translationnal Medecine 09/05/2012