Le myélome multiple est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération clonale de plasmocytes responsables d’un envahissement de la moelle osseuse hématopoïétique et de la sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale dans la majorité des cas. Il représente 1 à 2 % des cancers et 10 à 12 % des hémopathies malignes, avec environ 5400 nouveaux cas par an en France. L’âge médian au moment du diagnostic est proche de 70 ans, un tiers des patients ayant alors plus de 75 ans et un cinquième plus de 80 ans.
Le traitement, surtout, progresse depuis environ 20 ans de façon continue et soutenue. Aux médicaments historiques que sont les agents alkylants se sont ajoutés, à partir des années 2000, les immunomodulateurs et les inhibiteurs du protéasome, classes thérapeutiques à l’origine d’une première amélioration significative du pronostic. A partir de 2010, une étape importante a été franchie avec le développement des anticorps monoclonaux anti CD38 5.
Un progrès succédant à un autre, les années 2020 voient apparaitre les immunothérapies innovantes utilisant des anticorps dits bispécifiques 8 ou couplés à une toxine, et des thérapies cellulaires du type chimeric antigen receptor T-cell therapy (CAR-T), dans lesquelles des lymphocytes du patient sont prélevés et génétiquement modifiés pour détruire des cellules tumorales . Le mot de guérison n’est plus tabou et certains patients d’âge avancé pourront bénéficier, même sans éradication définitive de leur maladie, de son contrôle prolongé tout en maintenant une qualité de vie correcte, grâce à des médicaments au profil de tolérance amélioré, l’espérance de vie avec un myélome rejoignant alors celle de sujets sans myélome.
En revanche, les complications de la la maladie, en particulier dans les formes rénales (MGRS) ne sont pas toujours réversibles, d'où l'intérêt de dépister le plus précocément possible les gammapathies monoclonales qui les précèdent.. Elles concernent environ 3 % de la population générale et soulignent l’augmentation avec l’âge. Néanmoins, elles peuvent apparaître plus tôt, avant 40 ansi, avec une prévalence croissante d'environ 5 % avant 70 ans et jusqu’à 8 % chez les plus de 80 ans. Les hommes sont plus touchés que les femmes, comme pour le myélome multiple.
Le dépistage repose qur l'électrophorèse des protéines qui doit être demandée dans certaines circonstances cliniques ou anomalies biologiques et radiologiques :
Cliniques :
´ Infections à répétition des voies aériennes supérieures et pulmonaires.
´ Douleurs osseuses non traumatiques sans anomalies à l’examen radiologique standard.
´ Polyarthrite inexpliquée.
´ Adénopathies, splénomégalie.
´ Neuropathie périphérique inexpliquée.
´ Purpura vasculaire.
Biologiques :
´ Anomalies de l’hémogramme sans cause évidente (principalement anémie, lymphopénie isolée ou hyperlymphocytose).
´ Vitesse de sédimentation élevée avec CRP normale (en dehors de la grossesse et en tenant compte de l’âge).
´ Hypercalcémie (corrigée en fonction de l’albuminémie/protidémie).
´ Insuffisance rénale récente (sans obstacle).
´ Protéinurie significative (> 0,5 g/L).
´ Certaines anomalies osseuses radiologiques : fracture vertébrale suspecte, fracture pathologique, géodes.
La découverte d'un pic étroit, d'un tracé irrégulier, voire d'une hypohammaglobulinémie doit inciter le biologiste à réaliser une immunofixation qui confirmera ou non le diagnostic et permettra de caractériser et de quantifier l'Ig monoclonale.
Une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI ou, en anglais, MGUS pour monoclonal gammapathy of uncertain significance) est caractérisée par un faible pic monoclonal d’immunoglobulines (< 30 g/l) et par une plasmocytose cellulaire inférieure à 10 % dans la moelle osseuse. Le sujet est asymptomatique. Il s’agit aujourd’hui d’un diagnostic d’élimination. C’est une pathologie qui peut évoluer vers un myélome multiple (IgG, IgA, chaines légères) ou vers une macroglobulinémie de Waldenström, une leucémie lymphoïde chronique ou un lymphomenon hodgkinien. Afin de ne pas affoler inutilement les patients, il est recommandé d’être prudent dans les commentaires accompagnant les résultats de ce type d’examen (par exemple, éviter « suspicion de myélome »)
En pratique, devant la découverte d’une Ig monoclonale, la démarche diagnostique comprend trois étapes : la caractérisation immunochimique, la caractérisation du clone à l’origine de l’Ig monoclonale (en amont) et la recherche des complications (en aval) liées à des propriétés physicochimiques de l’Ig monoclonale (dépôt, activité autoanticorps, etc.).
La protéinurie de 24 heures et l’électrophorèse des protéines urinaires (EPU) permettent d’évaluer la production de chaines légères et le risque d’atteinte rénale.
Le dosage des chaines légères libres est un dosage onéreux et non remboursé en ville. Les véritables indications de ce dosage sont les suivantes : pic IgA ou IgD (maladie plus souvent oligosecrétante, polymérisation des IgA) ; myélomes oligosecrétants (myélome avec critère CRAB et pic < 10 g/l) ; myélome (> 10 % de plasmocytes médullaires) en l’absence de critère CRAB (pour recherche du critère SLIM CRAB rapport des chaines légères > 100) ; hypogammaglobulinémie ; suspicion de gammapathie monoclonale de signification clinique (MGCS) : amylose AL, dépôts, etc.la HAS vient de publier une note de cadrage sur l’étude du dosage sérique des chaînes légères libres (CLL) kappa et lambda dans les gammapathies monoclonales.
En cas d’IgG, IgA ou chaine légère isolée, pour distinguer un myélome d’une MGUS, on pratique un myélogramme. Cependant, à visée diagnostique, il n’est pas toujours pertinent et est plutôt utile quand on doit caractériser le clone pour pouvoir mettre en place la bonne thérapie. On recherche en parallèle d’autres signes (hémogramme, calcémie, créatininémie, imagerie osseuse, etc.).
En cas d’IgM, de macroglobulinémie de Waldenström, de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome ou de MGUS, on peut réaliser un phénotypage des lymphocytes du sang avec ou sans biopsie ostéomédullaire (BOM) en complément d’autres examens (échographie abdominale, scan pour la recherche d’adénopathie, etc.).
Recherche d’anomalies liées aux propriétés physicochimiques des Ig monoclonales
Cette démarche est un peu plus nouvelle. Elle est née du constat qu’il peut y avoir des symptômes associés à une faible masse tumorale. Il n’y a donc pas de relation univoque entre le taux de plasmocytes anormal et la gravité de la maladie. C’est plutôt la toxicité de l’immunoglobuline produite qui joue sur le passage entre une MGUS et une MGCS. Le concept de MGCS reste assez récent et continue de s’affiner avec les explorations actuelles. En anglais, on parle de « small dangerous B-cell clones » pour désigner ces clones qui, même en petite quantité, provoquent des complications. L’une des complications les plus courantes touchant le rein, on a d’abord catégorisé la gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS), mais aujourd’hui, on sait que bien d’autres organes peuvent être touchés par ces complications aval d’une gammapathie monoclonale, et que les mécanismes physiopathologiques sont très divers.
Quelle fréquence de suivi ?
Le risque d’évolution d’une MGUS est de 1 % par an. Un suivi à vie est nécessaire. Trois facteurs sont importants pour l’évaluation du pronostic : le taux d’Ig (> 15 g/l), le type d’Ig (non-IgG) et le ratio de chaines légères libres (anormal). La surveillance repose sur la clinique, l’électrophorèse des protéines sériques et la protéinurie rapportée à la créatininurie.
Recherche d’anomalies liées aux propriétés physicochimiques des Ig monoclonales
Cette démarche est un peu plus nouvelle. Elle est née du constat qu’il peut y avoir des symptômes associés à une faible masse tumorale. Il n’y a donc pas de relation univoque entre le taux de plasmocytes anormal et la gravité de la maladie. C’est plutôt la toxicité de l’immunoglobuline produite qui joue sur le passage entre une MGUS et une MGCS. Le concept de MGCS reste assez récent et continue de s’affiner avec les explorations actuelles. En anglais, on parle de « small dangerous B-cell clones » pour désigner ces clones qui, même en petite quantité, provoquent des complications. L’une des complications les plus courantes touchant le rein, on a d’abord catégorisé la gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS), mais aujourd’hui, on sait que bien d’autres organes peuvent être touchés par ces complications aval d’une gammapathie monoclonale, et que les mécanismes physiopathologiques sont très divers. Les formes les plus répandues restent les amyloses ; on compte à peu près 700 nouveaux cas par an d’amylose AL en France. On distingue généralement quatre grands groupes physiopathologiques : les gammapathies à dépôts (organisés, comme dans l’amylose AL, ou non organisés, comme dans la maladie des dépôts), les gammapathies avec autoanticorps (on peut alors doser, par exemple, la cryoglobuline pour les complexes immuns), le groupe avec des manifestations de surproduction de cytokine (avec notamment le syndrome POEMS, pour polyneuropathy, organo- megaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, skin changes) et enfin un dernier groupe, hétérogène, incluant les autres mécanismes encore inconnus (citons, par exemple, des manifestations dermatologiques).
Quelle fréquence de suivi ?
Le risque d’évolution d’une MGUS est de 1 % par an. Un suivi à vie est nécessaire. Trois facteurs sont importants pour l’évaluation du pronostic : le taux d’Ig (> 15 g/l), le type d’Ig (non-IgG) et le ratio de chaines légères libres (anormal). La surveillance repose sur la clinique, l’électrophorèse des protéines sériques et la protéinurie rapportée à la créatininurie. Au vu du nombre de plus en plus important de patients asymptomatiques à surveiller (dû au vieillissement de la population), il pourrait être envisageable d’en faire suivre certains par leur médecin traitant. Le premier suivi a lieu à 6 mois puis, pour les patients ayant des Ig < 15 g/l, 1 fois par an ou tous les 2 ans ou, pour les patients ayant des Ig > 15 g/l, tous les 6 à 12 mois.
Ref : Recommadations HAS 2017; Biologiste 365 d’après Jill Corre Puig, et al., Abstract 866, ASH 2022.
International Myeloma Working Group créé par la fondation internationale du myélome (IFM) – myeloma.org