La découverte de nouvelles espèces de protéine tau dans le cerveau, le LCR et le sang (protéines tau phosphorylées (p-tau), espèces tronquées) a amélioré la compréhension de la biologie de cette protéine, permis le développement de « cible » et amélioré le suivi des effets des médicaments. Les mesures des peptides Aβ, des protéines tau et des neurofilaments à chaine légère (NfL) qui ne pouvaient auparavant être faites que dans le LCR, peuvent se faire désormais dans le sang. Cette avancée pourrait permettre de dépister et de recruter des populations plus nombreuses et diversifiées, mais aussi de concevoir des essais de prévention secondaire et primaire et de mesurer plus facilement les effets thérapeutiques. Ces progrès promettent d'accélérer le développement de traitements curatifs et préventifs de la maladie d’Alzheimer (MA).  
Les divers biomarqueurs ont été testés dans le suivi des essais thérapeutiques (1) : Les relations entre les taux dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des peptides Aβ, marqueurs des plaques amyloïdes, des protéines tau et des NfL pour l’évaluation des effets des médicaments dans les essais cliniques (1). Des mesures plasmatiques d'Aβ42/40, de plusieurs espèces de p-tau et de NfL ont été analysées dans des cohortes de MA sporadique et de MA à hérédité dominante à la recherche de concordance avec les taux dans le LCR, les mesures par tomographie par émission de positons (TEP) d'agrégation amyloïde et de tau et avec les tests cliniques et cognitifs.
Les résultats indiquent que le rapport Aβ42/Aβ40 dans le LCR et le plasma et la phosphorylation d'espèces de tau spécifiques (p-tau217, p-tau181) reflètent les diminutions dans les plaques amyloïdes avec les traitements par anticorps anti-amyloïde mesurées par TEP. De plus, les résultats obtenus dans le LCR suggèrent que des mesures quantitatives de l'agrégation de tau peuvent être effectuées avec des espèces de tau spécifiques de fragments du domaine de liaison aux microtubules (MTBD), ce qui permet de suivre les effets de l'agrégation de tau séparément des effets amyloïdes. Les biomarqueurs permettent donc de mesurer l'amyloïdose cérébrale, la tauopathie et la neurodégénération.
Les marqueurs sanguins ont des avantages notables sur leurs homologues du LCR ou la neuro-imagerie : ils permettraient un dépistage simplifié des patients souffrant de MA en soins primaires, à moindre cout et moins invasif. Les études concernant les marqueurs plasmatiques recrutent souvent des populations plus jeunes (<75 ans) ou plus sélectionnées que la population générale. Logiquement, se pose la question du dépistage communautaire (2).
Les biomarqueurs sanguins de l'amyloïde, de la tau phosphorylée et des NfL sont déjà disponibles en clinique ou sur le point de l'être. Plusieurs étapes sont encore nécessaires avant qu’ils ne puissent être mis en œuvre pour le dépistage au niveau de la population. Tout d’abord, des facteurs peuvent affecter leur interprétation comme le sexe, l’ethnie, les comorbidités. L’obésité par exemple est associée à des taux plasmatiques de p-tau181 et de p-tau217 plus bas, alors qu’ils sont plus élevés en cas d’antécédent d’ischémie cérébrale ou myocardique ou d’insuffisance rénale. Utiliser des ratios de taux de biomarqueurs peut permettre de contourner cette difficulté mais d’autres questions restent en suspens car, dans la vie réelle, les patients âgés ont souvent une combinaison de comorbidités qui s’accumulent au fil du temps.
On peut également s’interroger sur la pertinence d’un tel dépistage chez des patients octogénaires, dont l’espérance de vie est limitée, qui ne seraient peut-être pas éligibles aux nouvelles avancées thérapeutiques. En résumé, de nombreux tests sont disponibles et les études suggèrent qu’une combinaison de biomarqueurs serait le meilleur prédicteur de la MA, mais il reste à définir laquelle ou lesquelles en fonction du contexte et de l'indication.
Des propositions de mise en œuvre des biomarqueurs plasmatiques ont été faites, avec la nécessité de faire preuve de pédagogie pour les équipes soignantes, les patients et les familles :  Le dosage de p-tau217 plasmatique pourrait être utilisé pour réduire le recours au LCR et à la TEP chez des patients souffrant de troubles cognitifs légers (MCI), avec une précision diagnostique élevée (3). Il a décrit un algorithme en 2 temps afin de détecter une amyloïdose chez les patients présentant des MCI.  Un dosage sanguin de p-tau217 et d’APOE4 permettait de stratifier les patients en 3 groupes de risque : élevé, faible, et intermédiaire pour 20 % de la cohorte de 272 sujets.
Seuls ces derniers bénéficiraient alors d’un dépistage supplémentaire (LCR et TEP). Au total, cette approche en 2 temps a permis de dépister correctement une majorité des patients, avec seulement 5,5 % de faux positifs et 6,6 % de faux négatifs. Pour la détection de la MA préclinique il propose un algorithme qui semble performant reposant sur le dosage de p-tau217 plasmatique et de Aβ42/Aβ40 ; le taux de p-tau217 semble également prédictif du déclin cognitif dans une population de MA précoce. Ces analyses longitudinales montrent que la p-tau217 plasmatique est un marqueur prometteur pour la détection des évolutions dans la MA au cours des stades précliniques.
En résumé, les biomarqueurs plasmatiques de la MA, en particulier certains dosages de p-tau, semblent pouvoir révolutionner la pratique et les essais cliniques dans les années à venir.

RÉF (Quot Med)
SYMPOSIUM CTAD 2022 fluid biomarker symposium: Recent advances in plasma and CSF Alzheimer biomarkers to improve clinical practice and trials Chair. 15ème conférence annuelle CTAD, San Francisco 29 nov-2 décembre 2022.
(1) Relationship between blood plasma and CSF measures of Aβ 42/40, tau, and NfL species for tracking drug effects in clinical trials of Alzheimer’s disease RJ. Bateman, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO (USA).
(2) Consideration and use of AT(N) blood-based biomarkers for community screening MM. Mielke, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC (USA).
(3) Implementation of plasma biomarkers into clinical practice and trials O Hansson, Lund University, Lund (Sweden).

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