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Laboratoire Vialle - QU'APPORTE LE SEQUENCAGE DE L'EXOME ENTIER AU DIAGNOSTIC PRE-NATAL DES MALFORMATIONS CONGENITALES?


Lors de la découverte à l’échographie de certaines malformations ou anomalies du développement fœtal, l’identification d’une cause génétique permet de faire un diagnostic précis et une évaluation des risques pesant sur le fœtus ainsi que sur les grossesses à venir du couple parental.

La technique historique pour la recherche d’une cause génétique est le caryotype qui peut montrer des anomalies quantitatives (aneuploïdies) ou qualitatives (translocations, délétions) des chromosomes. Elle a été complétée par une analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) qui identifie des anomalies chromosomiques de petite taille en perte ou en gain, les CNVs (copy number variants). Approximativement 32 % des fœtus ayant une anomalie structurelle, supposée d’origine génétique à l’échographie, ont un caryotype anormal et 6 % ont une anomalie de CNV causale. Pour plus de 60 % de ces grossesses il n’y a pas de diagnostic, et aucun élément pouvant orienter un conseil génétique.

Cette limite suggère le recours au séquençage de l’exome entier (WES : whole exome sequencing) chez les enfants atteints d’une pathologie présumée génétique. Cette technique explore l'ensemble des parties codantes du génome.

C'est à cette fin qu'a été menée une étude de cohorte prospective par l’Université de Columbia à New York. Elle a concerné des fœtus qui présentaient des anomalies structurelles, découvertes lors d’un examen échographique entre 11 et 35 SA, et les parents de ces fœtus. Toutes les anomalies structurelles fœtales (y compris la clarté nucale > 3,5 mm) ont été incluses. Ont été exclus les anomalies de cause infectieuse ou toxique, et les familles pour lesquelles une anomalie génétique était déjà connue.

Trois cent cinquante-neuf trios parents-fœtus étaient éligibles, 69 (13 %) avaient une anomalie génétique qui a été diagnostiquée lors du caryotype ou de l’ACPA. 234 (45 %) trios ont été inclus et ont bénéficié d’un séquençage de l’exome entier.
Chez 24 fœtus (10 %) le WES a permis de diagnostiquer une mutation génétique en association avec le phénotype, 15 mutations « de novo », 6 transmises sur un mode récessif et 3 transmises sur le mode autosomal dominant, non antérieurement diagnostiquées chez le parent.
Chez 46 fœtus (20 %) le WES a identifié des mutations qui étaient potentiellement pathogènes mais sans preuve suffisante pour confirmer un lien de causalité avec l’anomalie structurelle.

Le séquençage de l’exome entier (WES) des trios parents-fœtus permet de diagnostiquer de nouveaux variants, soit hérités soit apparus « de novo », et des variants antérieurement identifiés dans les bases de données comme probablement pathogènes. Le recours à cette technique permet donc d'augmenter sensiblement le diagnostic d’une cause génétique avec un résultat positif dans 25 à 35 % des cas où le caryotype et l’ACPA sont négatifs.
Toutefois l’analyse des données est complexe car les découvertes de mutations sans signification connue ou sans rapport avec les résultats échographiques posent d’importants problèmes éthiques. Mais l’enrichissement progressif des bases de données des polymorphismes humains est porteur de réels espoirs.

Réf: Petrovski S et coll. : Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohortstudy. Lancet 2019; 393: 758–67.